Estudo investiga variantes do carcinoma adenoide cístico

Pesquisadoras analisam variantes de um tumor maligno agressivo de glândula salivar que evolui lentamente, mas apresenta alta taxa de mortalidade

São Paulo – O carcinoma adenoide cístico é considerado o segundo tumor maligno mais frequente de glândula salivar. Acomete mais mulheres do que homens, em uma proporção de três para dois, com incidência maior na sexta década de vida.

Sem um fator predisponente conhecido até o momento, o tumor afeta glândulas salivares maiores, volumosas, como a parótida, mas também glândulas muito pequenas, que ocorrem na mucosa da boca e do trato respiratório superior (nariz, seios paranasais, traqueia, brônquios).

Embora cresça lentamente, o carcinoma adenoide cístico é muito infiltrativo (dissemina-se por meio de pequenos e numerosos agrupamentos tumorais) e, por ter tendência a invadir nervos, pode causar muita dor ao paciente, explica Albina Altemani, professora do Departamento de Patologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp).

Por causa dessas características infiltrativas, quando o tumor cresce em regiões com estrutura anatômica complexa, como o nariz e seios paranasais, a ressecção cirúrgica completa da lesão se torna mais difícil, além de existir a possibilidade de invasão tumoral de nervos intracranianos.

Segundo Altemani, a cirurgia é o primeiro tratamento do carcinoma adenoide cístico e pode ser seguida de radioterapia; a radioterapia sem cirurgia não parece ser eficiente para a cura do tumor. Em razão de seu padrão de crescimento muito infiltrativo, dificultando a sua remoção cirúrgica completa, a frequência de recidiva local do carcinoma adenoide cístico é comum, demandando novas ressecções cirúrgicas.

Além disso, é frequente a disseminação do tumor por via sanguínea (metástases) para órgãos distantes, tais como pulmão, fígado e ossos e, mais raramente, para linfonodos. E assim, com várias recidivas e metástases, o câncer evolui de forma lenta, mas frequentemente inexorável. A sobrevida em cinco anos varia de 50% a 90%. Em 15 anos, porém, cai para 25%.


“O portador acaba, frequentemente, morrendo em consequência da doença”, disse Altemani, que conduziu pesquisa sobre a doença com apoio da FAPESP.

Altemani também orientou o estudo de doutorado da patologista oral Ana Flávia de Mattos Costa sobre o carcinoma adenoide cístico com transformação para alto grau, que é uma variante mais agressiva do tumor. Essa variante tem sido associada a maior taxa de mortalidade, evolução mais rápida e maior frequência de metástases para linfonodos.

Os critérios para reconhecimento da variante agressiva do carcinoma adenoide cístico foram definidos apenas recentemente. O estudo de Mattos Costa indicou que o carcinoma adenoide cístico pode se transformar não apenas em carcinomas indiferenciados ou pouco diferenciados, isto é, apresentar uma transformação para alto grau, mas também para adenocarcinomas moderadamente diferenciados ou com formação de luzes intracelulares, conhecida como anel de sinete.

“A expressão ‘anel de sinete’ (signet ring) é usada porque a célula adquire uma luz dentro do citoplasma que lembra um aro de anel. O sinete seria o núcleo da célula, que se parece com a pedra do anel”, explicou Mattos Costa.

Diferentemente da transformação para carcinomas indiferenciados ou pouco diferenciados, essas outras variantes do tumor não parecem alterar sua agressividade. Para os patologistas (especialistas que fazem o diagnóstico histológico do tumor), a importância dessas novas variantes reside principalmente no fato de que a morfologia tumoral se torna de tal forma modificada que dificulta o seu reconhecimento como carcinoma adenoide cístico.

O estudo de Mattos Costa também amplia o conceito sobre o potencial de transformação do carcinoma adenoide cístico e mostra possíveis vias de progressão tumoral.


Transformação para alto grau

Um artigo publicado por pesquisadores de três universidades nos Estados Unidos, em 2007, estabeleceu critérios morfológicos e imuno-histoquímicos para identificar a transformação para alto grau no carcinoma adenoide cístico.

“O artigo despertou nossa atenção porque tínhamos alguns tumores que apresentavam essas características”, contou Altemani, acrescentando que, atualmente, se supõe que essa variante aumente a probabilidade de metástase para os linfonodos em 60% contra 25% do carcinoma adenoide cístico convencional e seu tratamento deva ser mais radical, incluindo durante a cirurgia o esvaziamento cervical, ou seja, a retirada dos linfonodos da região cervical.

B Mattos Costa estudou os casos de carcinoma adenoide cístico com base em critérios estabelecidos e identificou novos casos com a transformação para alto grau. Durante o estudo, constatou que os tumores não apresentavam somente tal transformação para alto grau, mas existiam outras formas, não necessariamente associadas com o pior prognóstico.

Um artigo com essas conclusões foi publicado por Costa, Altemani e colegas na revista Cellular Oncology. Posteriormente, foi publicada uma revisão sobre a transformação para alto grau em todos os tumores de glândulas salivares na revista Pathology Research International.

O trabalho de doutorado de Mattos Costa incluiu análise morfológica, imuno-histoquímica e molecular do carcinoma adenoide cístico com transformação para alto grau. Parte do estudo foi feito na Espanha, com a co-orientação do professor Mario Hermsen, bioquímico e pesquisador do grupo de otorrinolaringologia do Instituto Universitário de Oncologia do Principado de Astúrias (Iuopa), pertencente à Universidade de Oviedo, na Espanha.


As análises morfológica e imuno-histoquímica, realizadas sob a orientação da professora Altemani no laboratório de patologia da Unicamp, mostraram outras formas de transformação do tumor, entre elas, a variante em anel de sinete descrita em artigo na Histopathology.

“Descrevemos essa alteração morfológica e as outras formas e mostramos que o índice KI-67 [marcador da proliferação celular nos processos carcinogênicos] aumenta muito na transformação para carcinoma indiferenciado/pouco diferenciado e adenocarcinoma moderadamente diferenciado, mas não no tumor com alteração em anel de sinete”, explicou Mattos Costa.

Durante o estudo na Espanha, ela investigou as características moleculares e genéticas do tumor de alto grau com a intenção de achar um marcador molecular responsável pela transformação no carcinoma adenoide cístico.

“Mas os tumores sólidos são ricos em alterações genéticas e é muito difícil encontrar um marcador específico, como ocorre, por exemplo, no câncer hematológico, onde uma única alteração genética muitas vezes caracteriza a doença”, disse.

O estudo conseguiu evidenciar, porém, que a área transformada do tumor nem sempre acumula as alterações genéticas da área original, o que mostra que o carcinoma adenoide cístico não segue necessariamente uma progressão linear.

“A área transformada pode evoluir paralelamente à área convencional e adquirir novas alterações genéticas. Nesses casos, será preciso levar em conta esse processo e considerar a pior área dentro do tumor para avaliar o prognóstico e estabelecer a melhor abordagem”, disse Mattos Costa. Esses resultados inéditos foram enviados para publicação e estão sob análise.